Abel et Lilith poursuivent leur périple dans l'ouest. Lors d'un arrêt dans un bar, le jeune homme paye avec un précieux cristal de sang qui attire les convoitises. Il se débarrasse de ses agresseurs et retourne vers son chariot. La belle Lilith se dit prête à se donner à lui, alors que jusqu'alors sa préférence semblait aller vers son frère Caïn. Ils vont bientôt arriver vers un temple casino en forme de pyramide égyptienne. Ils comptent bien y jouer leur petite fortune en diamants, autour d'une table dont les vigiles ressemblent tous à Jésus Christ. Pour assouvir ses caprices de jeu, Lilith va exiger d'Abel un sacrifice terrible, il va céder à sa demande. Mais la partie est interrompue par l'arrivée fracassante du Colonel et de ses hommes en armes. Ils vont faire subir à Lilith un sort terrible. Pendant ce temps, Caïn cherche à sauver la jeune fille qui l'aime sans rien attendre en retour, il apprend qu'il faudra pour cela se rendre sur l'île Sainte. C'est là qu'Abel va également venir accomplir sa vengeance du colonel.

Sur la route pour retrouver son frère, à la demande de sa mère qui vient de mourir, Cain manque de perdre la vie dans des sables mouvants, accompagné d’une jeune fille imprudente éperdument amoureuse de lui. Fascinée depuis qu’il est entré à cheval dans l’église du village où elle allait se voir offerte à la communauté religieuse, son innocence lui donne la capacité de voir le visage de celui que son propre père a condamné à demeurer invisible aux yeux de ses pairs. Ils sont sauvés par une étrange communauté qui veut soumettre la jeune femme à un rituel de viol collectif, mais va découvrir que sa virginité est plus forte que leur virilité. Lorsque les deux frères se retrouvent, Abel transporte la dépouille de leur mère, qui étonnamment ne donne aucun signe de dégradation. Son corps n’est pas devenu froid, elle dégage ce que de nombreux hommes vont bientôt décrire comme une odeur de sainteté. Ils se mettent en route vers la tombe d’El Topo, convaincus que l’innocence de la dépouille qu’ils transportent leur permettront d’accéder à l’île sainte. Cain pense pouvoir mettre la main sur les menhirs d’or protégés par un pouvoir mystérieux.

Dans l’Ouest aride, El Topo fut un bandit qui, ouvrant les portes de son cœur, devint un saint à même d’accomplir de grands miracles. De deux femmes différentes, il eut deux fils. Funeste silhouette de cuir noir arpentant le désert, Caïn le maudit s’est juré de tuer ce père à qui il n’a jamais pardonné. Incapable d’accomplir sa soif de vengeance, il décide alors de jeter son dévolu sur son demi-frère Abel. Et dans cet ouest sauvage empreint de mysticisme, ceux qui croiseront sa route en seront les victimes collatérales...

En créant la saga de L'Incal, Jodorowsky et Moebius ont révolutionné la science-fictionà travers un ton nouveau et des thèmes jamais abordés en bande dessinée. Avec Final Incal, Jodorowsky est allé encore plus loin : John Difool, doué d'un don d'ubiquité tel qu'il se démultiplie en quatre individus distincts et pourtant identiques, endosse le rôle de héros multiples, mouvants et volontiers contradictoires.Le dessin de Ladrönn nous offre une précision jamais égalée, un luxe de détails et même un réalisme cinématographique.