Juliette sait maintenant que Nick est un Grimm. Ce dernier, victime du Baron Samedi, finit par quitter sa condition de mort-vivant, mais il a tué, sous l'emprise de cet envoûtement, un humain et cet acte l'obsède pendant un certain temps. Adalind récupère ses pouvoirs et accouche d'une petite fille que la famille royale d'Autriche tente de récupérer par tous les moyens ; la mère de Nick réapparaît alors pour protéger le bébé. Wu se retrouve face à un Aswang et commence à suspecter l'existence des Wesen, ce qui met ses amis dans une situation embarrassante. Monroe et Rosalee planifient leur mariage. Lors de l'une de ses enquêtes, Nick rencontre Theresa Rubel, une jeune femme désorientée, et doit lui expliquer qu'elle est aussi, sans le savoir, une Grimm.

Dans le District 21, les forces de polices affectées à différents départements cohabitent pour lutter contre le crime, parfois au mépris de la loi. Les hommes et les femmes de l’unité s’attaquent à un grand nombre de cas difficiles, dont certains qui se recoupent avec leur vie personnelle. Ainsi, un ami de Voight se trouve peut-être impliqué dans la mort suspecte d'une strip-teaseuse. Le médecin qui s'est occupé de la femme du sergent est soupçonné d'avoir administrer une surdose médicamenteuse. Parallèlement, un homme qui a assassiné un ami de Lindsay s’échappe d’une prison de New York et se dirige vers Windy City.

6 semaines après l'accident qui a coûté la vie à l'ambulancière de la caserne 51, Leslie Shay, tout le monde cherche ses marques et fait face à la réalité avec plus ou moins de difficultés. Brett fait son arrivée à la caserne 51 en tant que nouvelle équipière de Dawson. Cette dernière, ayant beaucoup de mal à se remettre de la mort de Shay, décide d'aller voir le chef Orlovsky pour en parler. De son côté, Severide s'est installé à la campagne pendant un mois et demi, mais décide de revenir à la caserne. En retournant à son appartement, il se repasse la vidéo du contrat passé entre Shay et lui, ce qui le bouleverse en s'enfonce dans la déprime et le chagrin.

Nick a perdu ses pouvoirs de Grimm. Heureusement, il peut compter sur l'aide de Rebelle pour le remplacer dans son combat contre les Wesen et sur celle de la mère du capitaine Renard, également une Hexenbiest, pour retrouver ses pouvoirs. Monroe et Rosalee sont ensuite harcelés par le Wesenrein, un groupuscule extrémiste qui ne tolère pas les mariages interraciaux entre Wesen. Enfin, dans la dernière partie de la saison, Juliette découvre qu'elle est devenue une Hexenbiest et doit faire face à ses nouveaux pouvoirs, ainsi qu'au déclin de son humanité. Dans le même temps, Adalind apprend qu'elle est enceinte de Nick après s'être faite passer pour Juliette. Nick ne l'apprendra qu'à la fin de la saison.

Un nouveau stagiaire arrive à la caserne. Ce dernier est en retard et lorsqu'il fait enfin son arrivée, bizutée par d'autres pompiers, Boden le renvoie chez lui et lui demande de ne plus remettre les pieds à la caserne. La capacité de Severide à diriger est remise en cause, lorsque celui-ci découvre qu'il perd son rang et que quelqu'un va le remplacer à la tête des secours. Les ambulancières mettent un bébé au monde. Les habitants d'un quartier empêchent les pompiers d'éteindre un feu. Les nouveaux voisins du Molly's viennent se présenter... Dawson avoue à Casey une nouvelle importante.

Un criminel mystérieux vole une machine à voyager dans le temps top-secrète. Il veut détruire les États-Unis en modifiant le passé. Le seul espoir est dans une petite équipe formée d’un scientifique, d’un soldat, et d’une historienne. Ils doivent utiliser un prototype de la machine pour poursuivre le fugitif, mais faire attention à ne pas changer l’histoire à leur tour.

Une unité spéciale de la police de New York enquête sur des crimes à connotation sexuelle en prenant en charge les victimes.

À première vue, le Lieutenant Columbo semble être un enquêteur fatigué et maladroit. Pourtant, lorsqu'il enquête sur un homicide, aucun détail ne lui échappe et grâce à ses déductions implacables, il parvient à remonter la piste du meurtrier qui n'aurait pas dû le sous-estimer.

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Jessica se rend en Irlande, où elle est impliquée dans une chasse entraîné indice-trésor secret.

Un lien inquiétant est faite entre l'histoire de la famille de Jessica et la mort d'un esclave dans les années 1860.

Jessica met ses compétences d'enquêteur pour travailler à la conférence des écrivains après un auteur russe est retrouvé assassiné.

Un homme est assassiné sur les marches d'un bâtiment public. Sarah McLeish a tout vu. A l'agent du FBI qui l'interroge, elle explique qu'elle craint pour sa vie. La police décide de la protéger, et c'est sous le nom de Judy Taylor que Sarah se rend, en train, à El Paso. Dans le wagon-restaurant, elle fait la connaissance de Jessica Fletcher. Apprenant que Jessica écrit des romans policiers et n'hésite pas à traquer elle-même les criminels récalcitrants, Judy-Sarah ne peut cacher son émotion et renverse son verre de vin sur ses vêtements. Elle quitte la table pour se changer. Peu après, quelqu'un tire la sonnette d'alarme...

Veuve de Franck Fletcher, Jessica Beatrice Fletcher, ancienne professeur d'anglais devenue auteur de romans policiers, utilise ses dons d'observation et son sens inné de la logique pour jouer les détectives amateurs et résoudre des affaires criminelles. Elle officie surtout dans la petite ville de Cabot Cove, dans le Maine, où elle réside, même si elle se prête au jeu dans différents états des États-Unis. Il lui arrive également d'enquêter en dehors du territoire américain, ce qui lui vaut d'être fichée non seulement au FBI, mais aussi à la CIA et au KGB, pour s'être mêlée à plusieurs reprises de certaines de leurs affaires qu'elle a pourtant aidé à résoudre, que ce soit à l'occasion de la promotion de ses livres, ou de voyages personnels : si elle n'a pas d'enfants, Jessica n'en a pas moins une immense famille, qui compte un nombre incalculable de neveux et de nièces...

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