Jack Bauer vit désormais une vie tranquille dans le désert du Mojave. Mais quand David Palmer et Michelle Dessler sont assassinés et que Tony Almeida et Chloé O'Brian sont également visés, il comprend que quelqu'un sait qu'il est toujours en vie. Jack se rend donc à la CAT. Après avoir prouvé son innocence, il découvre la sinistre vérité : des terroristes tchétchènes s'apprêtent à lancer une attaque chimique sur Los Angeles. Et la Maison-Blanche est impliquée.

Quatre ans après avoir traqué les Russes à New York pour se venger de l'assassinat de Renee Walker, Jack Bauer et Chloe O'Brian sont fugitifs à Londres. Ils sont pourchassés par la CIA, notamment par l'agent Kate Morgan, alors qu'ils essaient à nouveau de contrecarrer une attaque terroriste impensable qui pourrait changer le monde pour toujours.

Alors qu'il vient de se remettre de sa grave contamination, Jack Bauer vit paisiblement à New York avec sa fille Kim et sa petite-fille Tery et a l'intention de rentrer à Los Angeles. C'est alors qu'il découvre malgré lui qu'un attentat se prépare contre le président du Kamistan Omar Hassan, venu à New York pour signer un important accord de paix avec la présidente Allison Taylor à l'ONU. Jack décide donc d'aider la CTU de New York à sauver le traité.

Alors qu'il doit répondre devant le Sénat des crimes commis par la CTU récemment dissoute, Jack Bauer est appelé à l'aide par le FBI. En effet, son ancien ami et collègue Tony Almeida, qu'il croyait mort depuis près de 6 ans, a pris la tête d'un groupe terroriste qui commet des vols de haute technologie à Washington. Jack est le seul qui peut l'arrêter.

Après 20 mois passés dans une prison chinoise, Jack Bauer est de retour à Los Angeles. Abu Fayed, un terroriste islamiste repenti, a accepté de trahir son chef Hamri Al-Assad, responsable d'une vague d'attentats sur le sol américain, en échange de Jack Bauer. Mais quand Jack apprend que Fayed est le véritable responsable des attaques, il s'échappe. Avec l'aide d'Assad et de la CAT, Jack va tenter d'empêcher Fayed et ses alliés nationalistes russes de lancer des attaques nucléaires sur les États-Unis. Mais Jack va également découvrir que sa famille est impliquée et qu'on lui cache quelque chose.

La saison 4 se déroule 18 mois après la saison 3. Jack Bauer est désormais conseiller du ministre de la Défense James Heller et entretient une relation amoureuse avec sa fille, Audrey Raines. Cependant, lorsque des terroristes islamistes enlèvent Heller et Audrey, il décide d'épauler la Cellule anti-terroriste. Il va alors rapidement comprendre que Heller n'est pas la seule cible des terroristes.

Jack Bauer vient de terminer une opération d'infiltration dans le puissant cartel de la drogue mexicain des Salazar qui a permis l'arrestation de son chef Ramon Salazar. Cependant, Jack apprend que le frère de Ramon, Hector, s'apprête à s'emparer d'un dangereux virus mortel. Il décide alors de monter une ambitieuse opération secrète afin de s'emparer du virus.

18 mois après le drame, Jack Bauer ne s'est toujours pas remis de l'assassinat de sa femme. Cependant, la CAT a besoin de lui : des terroristes islamistes s'apprêtent à faire exploser une bombe atomique à Los Angeles. Jack reprend du service.

C'est le jour des primaires démocrates en Californie et le sénateur David Palmer, premier candidat noir à l'élection présidentielle, est favori. Cependant, Jack Bauer, chef de la CAT de Los Angeles (Cellule Anti-Terroriste), apprend que des terroristes s'apprêtent à assassiner le sénateur. Jack va devoir agir seul car il pense qu'une taupe s'est infiltrée dans la CAT. Mais il va rapidement découvrir que sa femme et sa fille sont également visées. Son passé va le rattraper...

Deux ans et demi ont passé depuis que Carrie Mathison a quitté la CIA, elle vit désormais à Berlin avec sa fille et travaille pour un riche philanthrope œuvrant pour les réfugiés de la guerre contre Daech. Quand le milliardaire doit effectuer un déplacement au Liban, Carrie utilise ses compétences d'ancien agent pour arranger les négociations. Au même moment, des hacktivistes berlinois anti-État islamique trouvent une faille dans le système de sécurité de l'antenne de la CIA à Berlin et récupèrent des copies de documents prouvant l’espionnage par l'agence américaine de citoyens allemands sur le sol européen. Saul doit intervenir sur place pour négocier avec l'espionnage allemand.

A la suite d’une tentative d’assassinat, la Présidente Elizabeth Keane a rompu sa promesse envers Carrie, et a fait arrêter 200 agents fédéraux, dont Saul Berenson. Carrie, qui a quitté son travail à la Maison Blanche, vit désormais avec sa sœur Maggie et se bat pour la libération de 200 agents de la CIA. Puisant dans ses ressources personnelles pour poursuivre sa mission de contre-espionnage, Carrie découvre qu'une menace plus insidieuse cherche à profiter du climat de tension dans le pays pour le détruire de l'intérieur.

Deux ans après la mort de Nicholas Brody, Carrie Matthison travaille désormais d'arrache-pied pour la CIA entre Kaboul et Islamabad afin de débusquer l'un des terroristes les plus recherchés de la CIA : Haissam Haqqani. Elle doit gérer en parallèle sa vie de mère célibataire ainsi que sa fille Franny (issue de sa liaison avec Brody lors de la saison précédente) et ses problèmes de bipolarité. De son côté, Peter Quinn doit gérer son traumatisme lié au travail. Prête à tout pour trouver Haqqani, Carrie va jusqu'à recruter le neveu de celui-ci, Aayan Ibrahim. Quant à Saul, il se retrouve pris en otage par le terroriste et Carrie fera tout pour le sauver. Entre sauvetage et trahison, la CIA subira un lourd assaut terroriste au sein même de son ambassade, au cours duquel les pertes seront majeures. Une course contre la montre sera alors lancée afin de trouver Haqqani et de l'éliminer, le plus vite possible.

Deux mois après l'attentat de Langley, la CIA est en situation critique. Une commission est chargée de mettre au clair les événements et soupçonne Carrie de retenir des informations, d'autant qu'elle persiste à défendre seule contre tous Brody, toujours disparu. À Langley, Saul cherche à obtenir une victoire pour retrouver une certaine liberté d'action. De son côté, la famille Brody tente de se reconstruire avec le retour de Dana, qui rentre chez elle après une tentative de suicide.

Saul a été dépêché au Liban dans un climat de tensions et d'émeutes contre l'Iran. Il entre en contact avec un agent dormant inconnu de la CIA qui ne veut parler qu'à son contact : Carrie Matheson, qui a tourné le dos à son passé, devenue professeur d'anglais pour immigrants et vivant chez sa sœur où elle suit un traitement contre ses troubles. Pendant ce temps, Brody apprend que le vice-président compte le citer parmi ses colistiers lors de la campagne présidentielle.

Une agent de la CIA, hantée par le souvenir de n’avoir pas réussi à empêcher le 11 septembre, suspecte un prisonnier de guerre récemment libéré d’être un agent double préparant un attentat.

Quinze ans après avoir été forcé de démissionner de la police à cause d'un scandale de corruption, Jimmy Pritchard n'est plus que l'ombre de l'homme qu'il était autrefois. Un jour, alors qu'il surprend un cambriolage dans la maison d'un de ses deux enfants, l'agent du FBI Duval Pritchard, Jimmy est tué, mais sa mort est de bien courte durée. Ramené à la vie, dans une version rajeunie et améliorée de lui-même, par Mary et Otto Goodwin, deux scientifiques milliardaires, l'ancien shérif du comté se voit offrir une seconde chance. Saura-t-il la saisir et ainsi réparer le mal qu'il a fait à sa famille ? Ou va-t-il chercher à se venger de ceux qui sont responsables de sa mort ? Et surtout, parviendra-t-il à éviter les tentations de son passé, qui lui ont déjà tant coûté ?

Carrie est rappelée par Saul. Devenu conseiller à la sécurité nationale du nouveau Président des États-Unis, Saul est chargé de négocier la paix avec les talibans d’Afghanistan, et compte sur l’expérience de sa protégée pour servir sa cause dans ce pays à haut risque. Carrie va affronter le puissant leader Haissam Haqqani qu’elle avait déjà traqué il y a des années.

Carrie est retournée aux États-Unis, où elle travaille désormais dans un cabinet d'avocats spécialisé dans les cas abusifs contre les citoyens américains musulmans. Elle s'occupe également de Quinn, encore en rééducation. Elizabeth Keane se prépare à prendre le poste de Présidente, affichant des idées pacifistes et anti-militaristes qui inquiètent Saul et Dar Adal.

Traqué par le gouvernement américain, Jack Bauer a fuit les États-Unis pour oublier son passé. Il s'engage dans une mission qui soutient les populations locales du Sangala, en Afrique. Mais, lorsque le Général Juma commence à enrôler de force des centaines d'enfants innocents pour sa milice meurtrière, Jack est confronté à ses propres démons. Est-il prêt à perdre sa liberté pour les sauver ?