Alors que les projets d'Apocalypse de Dieu commencent à se mettre en place, Jesse et Tulip vont devoir sauver leur ami Cassidy, emprisonné et torturé par Herr Starr au QG du Grail, à Massada. Parviendront-il à stopper le Tout-Puissant ? A moins que tout ce carnage fasse partie du plan divin...

Lorsque Jesse Custer réalise que Dieu est absent du Paradis, il décide de partir à sa recherche toujours accompagné de Tulip et Cassidy. Tandis qu’ils arrivent à la Nouvelle-Orléans, ils devront éviter les gangsters locaux, de dangereux agents secrets vêtus de costumes blancs, ainsi que Saint of Killers, un cow-boy assassin de l’Enfer.

Jesse, Cassidy et Tulip retournent à Angelville, là où Jesse a été élevé et où de vieilles rancunes les attendent. Avec l'aide de ses amis, mais aussi de certains ennemis, Jesse devra échapper à son passé car l'avenir du monde en dépend.

Jesse Custer, un hors-la-loi, rentre chez lui dans l'ouest du Texas pour s'acquitter de la promesse faite à son père décédé. Mais sa mission prend une nouvelle tournure lorsque son corps est envahi par une force qui déchaîne en lui un pouvoir mystique. Avec son ex-petite amie Tulip et le vagabond irlandais Cassidy, il se lance à la recherche de Dieu dans un monde peuplé de personnages saints et démoniaques.