1654, Amsterdam. Rembrandt se réveille en sursaut : il vient de rêver qu'il est aveugle. Ce cauchemar le replonge 12 ans en arrière, en 1642, alors qu'il travaille sur son oeuvre la plus célèbre, La Ronde de Nuit. Alors que le peintre est au sommet de son art et de sa gloire, la milice des Mousquetaires d'Amsterdam lui demande un portrait de groupe. Malgré sa réticence face à ces soldats amateurs et fats ne cherchant qu'à se pavaner, Rembrandt accepte : sa femme Saskia est enceinte, et cette toile monumentale assurerait un futur stable à cet enfant longtemps désiré. Mais le peintre a un mauvais pressentiment et sait déjà que cette toile ne sera pas qu'un simple portrait de groupe. Il ne sait pas peindre avec complaisance et pressent que ce tableau précipitera sa chute.

Après plusieurs années d'internement psychiatrique, un jeune homme, surnommé Spider, est transféré en foyer de réinsertion dans les faubourgs de l'est londonien. C'est à quelques rues de là qu'enfant, il a vécu le drame qui a brisé sa vie. Il n'avait pas encore douze ans, lorsque son père a tué sa mère pour la remplacer par une prostituée dont il était tombé amoureux. De retour sur les lieux du crime, Spider replonge peu à peu dans ses souvenirs et mène une étrange enquête.

Un groupe de personnes, sans savoir pourquoi, se retrouve enfermé dans une prison surréaliste, un labyrinthe sans fin constitué de pièces cubiques communicantes et équipées de pièges mortels. Le policier, l’architecte, l’étudiante en mathématiques, la psychologue et l’autiste captifs ne savent qu’une seule chose : chacun possède un don particulier qui, combiné aux autres, peut les aider à s’évader. Au fur et à mesure que la peur grandit, les conflits personnels et les luttes de pouvoir s’amplifient. Il leur faudrait pourtant réussir à s’associer pour échapper à une mort certaine.

À Francfort-sur-le-Main, le détective privé allemand Josef Matula, ancien policier, résout des affaires criminelles tout en collaborant avec un avocat qui est également son meilleur ami (Me Dieter Renz de la saison 1 à 8, Me Rainer Franck de la saison 8 à 17, Me Johannes Voss de la saison 17 à 20 et Me Markus Lessing de la saison 21 à 32), en l'aidant à innocenter ses clients injustement accusés par la police.

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Année 1564, alors que les Flandres subissent l’occupation brutale des Espagnols, Pieter Bruegel l’Ancien, achève son chef d’œuvre "Le Portement de la croix", où derrière la Passion du Christ, on peut lire la chronique tourmentée d’un pays en plein chaos. Le film plonge littéralement le spectateur dans le tableau et suit le parcours d’une douzaine de personnages au temps des guerres de religions. Leurs histoires s’entrelacent dans de vastes paysages peuplés de villageois et de cavaliers rouges. Parmi eux Bruegel lui-même, son ami le collectionneur Nicholas Jonghelinck et la Vierge Marie.