Dans un Japon futuriste régi par l'Internet, le major Motoko Kusunagi, une femme cyborg ultra-perfectionnée, est hantée par des interrogations ontologiques. Elle appartient, malgré elle, à une cyber-police musclée dotée de moyens quasi-illimités pour lutter contre le crime informatique. Le jour où sa section retrouve la trace du 'Puppet Master', un hacker mystérieux et légendaire dont l'identité reste totalement inconnue, la jeune femme se met en tète de pénétrer le corps de celui-ci et d'en analyser le ghost (élément indéfinissable de la conscience, apparenté à l'âme) dans l'espoir d'y trouver les réponses à ses propres questions existentielles...

L'histoire débute dans un petit village du nom de Talta, où vivent Shu et ses deux amis, Jiro et Kluke. Chaque année, un requin terrestre attaque le village de nos héros, les habitants n'ont alors d'autre choix que de se réfugier sur les hauteurs et de regarder, impuissants, le monstre ravager toutes les habitations. Mais cette année, les trois enfants sont décidés à en finir avec cette créature, qui par le passé, provoqua la mort des parents de Kluke et Shu. Malheureusement, le plan qu'ils avaient préparé tourne mal. Ils se retrouvent embarqués dans une forteresse volante qui se révélera être celle de Nene, un personnage puissant qui, aux côtés d'une ancienne civilisation gardienne d'un pouvoir puissant que l'on croyait disparu, menace le sort du monde et de ses habitants.