Le jeune Cecil Gaines, en quête d'un avenir meilleur, fuit, en 1926, le Sud des États-Unis, en proie à la tyrannie ségrégationniste. Tout en devenant un homme, il acquiert les compétences inestimables qui lui permettent d’atteindre une fonction très convoitée : majordome de la Maison-Blanche. C'est là que Cecil devient, durant sept présidences, un témoin privilégié de son temps et des tractations qui ont lieu au sein du Bureau Ovale. À la maison, sa femme, Gloria, élève leurs deux fils, et la famille jouit d'une existence confortable grâce au poste de Cecil. Pourtant, son engagement suscite des tensions dans son couple : Gloria s'éloigne de lui et les disputes avec l'un de ses fils, particulièrement anticonformiste, sont incessantes.

Peter Parker a retrouvé un équilibre de vie et il veut se marier avec Mary Jane. Pendant une nuit au parc, alors que Peter et Mary Jane sont ensemble, une petite météorite tombe tout près du lieu où ils se trouvent, et une particule s'en échappe, libérant, en éclatant, une matière visqueuse, la Venom, qui s'attache à la mobylette de Peter. Pendant ce temps, Flint Marko s'échappe de la prison où il était détenu pour cambriolage afin d'aller revoir sa fillette qui lui manque terriblement, mais dont il n'a pas le droit de s'approcher à cause de l'injonction d'éloignement obtenue contre lui par son ex-femme ; pendant sa fuite, il tombe dans un accélérateur de particules, qui fond son corps avec le sable et il devient l’Homme-Sable. Le meilleur ami de Peter, Harry Osborn, veut venger la mort de son père, et, croyant que Spider-Man est la cause de cette mort, l'attaque.

2 ans après avoir choisi sa vie de super-héros, Peter Parker ne parvient plus à gérer sa double vie. Il perd son boulot, Mary-Jane sait qu'elle ne peut plus compter sur lui, et ses études prennent le même chemin. Il décide de raccrocher le costume de Spiderman. Son ami Harry lui présente un ami de son professeur de science, le bienveillant docteur Otto Octavius sur lequel il doit rédiger un mémoire. Celui-ci travaille sur la fusion qu'il croit pouvoir contrôler. Mais une démonstration de ses recherches tourne mal, et le docteur se voit doter de 4 membres mécaniques supplémentaires greffés sur sa colonne vertébrale et qui prennent le contrôle de son esprit...

Orphelin, Peter Parker est élevé par sa tante May et son oncle Ben dans le quartier Queens de New York. Tout en poursuivant ses études de biophysique à l'université, il trouve un emploi de photographe au journal Daily Bugle. Cependant, après avoir été mordu par une araignée radioactive, ce dernier est sujet à des transformations physiques : son agilité et sa force se sont accrues, et il se voit doter de pouvoirs surnaturels. Peter décide alors de participer à un combat de catch qu'il remporte avec une facilité déconcertante. Mais l'organisateur du spectacle, décrétant qu'il y a eu tricherie, refuse de lui remettre le prix de 3 000 dollars qui lui revient de droit. Au même moment, l'homme d'affaires mégalomane Norman Osborn expérimente sur lui-même de dangereuses solutions chimiques. Des mutations s'opèrent bientôt sur son corps et son esprit. Il se transforme alors en Bouffon Vert.

Abandonné par ses parents lorsqu’il était enfant, Peter Parker a été élevé par son oncle Ben et sa tante May. Il est aujourd’hui au lycée, mais il a du mal à s’intégrer. Comme la plupart des adolescents de son âge, Peter essaie de comprendre qui il est et d’accepter son parcours. Amoureux pour la première fois, lui et Gwen Stacy découvrent les sentiments, l’engagement et les secrets. En retrouvant une mystérieuse mallette ayant appartenu à son père, Peter entame une quête pour élucider la disparition de ses parents, ce qui le conduit rapidement à Oscorp et au laboratoire du docteur Curt Connors, l’ancien associé de son père. Spider-Man va bientôt se retrouver face au Lézard, l’alter ego de Connors. En décidant d’utiliser ses pouvoirs, il va choisir son destin…

Ben, Kara et Henry sont les pilotes d'essai d'avions de combat furtifs ultra sophistiqués. Lorsque le capitaine Cummings leur présente EDI, un avion de combat à intelligence artificielle sans pilote humain, Ben est réticent. Mais lors de leur première mission, EDI se révèle un « pilote » hors pair et élimine leur cible avec succès. Sur le vol de retour, EDI est touché par la foudre. Le cerveau du drone a des réactions étranges. Malgré les réserves de Ben et de Henry, Cummings déclare EDI bon pour le service. Lors de leur mission suivante, contre un baron du crime disposant d'armes nucléaires en Chine, EDI a de nouveaux problèmes, et Ben décide d'annuler la mission... mais EDI refuse d'obéir à ses ordres et mène tout de même l'attaque. À présent, EDI a décidé d'accomplir une mission top secrète qui, si elle aboutit, pourrait bien entraîner une guerre nucléaire à l'échelle mondiale...