Agricultrice, Hanni Schwaiger vit dans une ferme bavaroise avec son mari Sepp, sa belle-mère et ses trois enfants. La santé de Magdalena, sa fille de 9 ans, l'inquiète, mais la jeune femme consulte en vain une série de médecins, dont aucun ne décèle la moindre pathologie. Se refusant à accepter leurs verdicts rassurants, elle obtient, avec les plus grandes difficultés, que l'enfant subisse des examens approfondis. Le diagnostic est terrible : Magdalena est atteinte d'une tumeur, si grosse désormais que seul un chirurgien américain peut espérer la sauver. Tentant le tout pour le tout, la jeune mère s'envole pour New York.

Puzzle raconte trois histoires d’amour, de passion, et de trahison qui se déroulent à New York, Paris et Rome. Michael, écrivain lauréat du Prix Pulitzer, s’est enfermé dans la suite d’un hôtel parisien pour achever son dernier roman. Il a récemment quitté sa femme Elaine et il entretient une liaison orageuse avec Anna, une jeune romancière ambitieuse.

Moritz et Hannes, deux adolescents de 19 ans, sont les meilleurs amis du monde depuis qu'ils sont petits. Pourtant, ils ont des caractères bien différents : si Moritz est un rêveur un peu maladroit, Hannes a les pieds sur terre et sait ce qu'il veut faire de sa vie. Tout bascule le jour où Hannes est victime d'un accident de moto et tombe dans le coma. Moritz est persuadé que son ami va bientôt se réveiller et, en attendant, décide de vivre comme Hannes l'aurait fait.