American Murderer, la Cavale Sanglante est tiré de l'histoire vraie de Jason Derek Brown, un escroc charismatique qui menait la grande vie en finançant ses habitudes fastueuses grâce à diverses arnaques. Lorsque l'argent commence à manquer et que son passé le rattrape, il élabore son plan le plus audacieux et devient par la même occasion un des dix fugitifs les plus recherchés par le FBI.

George, un adolescent intelligent et solitaire est allé jusqu'en terminale, et ce malgré le fait qu'il n'ait jamais rendu un seul de ses devoirs. Il rencontre Sally, la reine de beauté de l'école qui cache sa mélancolie derrière le masque de la popularité. Un étrange lien va se nouer entre eux.

Le voyage sauvage sur deux jours avec une travailleuse du sexe, Jessica, son petit ami, Jarrett, et le proxénète violent de cette dernière. L'excursion est suivie par Aziah "Zola" Wells qui tweete les événements que connaissent les individus.