Une nouvelle espèce de pythons géants envahie le parc national des Everglades, déstabilisant ainsi tout l'écosystème. Afin de stopper cette invasion dont les conséquences seraient catastrophiques, les Rangers décident de créer une lignée d'alligators mutants, d'une taille proportionnelle à celle des serpents, afin de se débarrasser des pythons. Bientôt, la Floride devient le théâtre d'une bataille titanesque entre ces deux espèces...

Dix ans après le premier film de la saga American Pie, trois nouveaux étudiants (puceaux) trouvent un livre intitulé la Bible du sexe dans la bibliothèque de leur lycée d'East Great Falls High. Malheureusement pour eux, le livre est abimé et certains conseils sont incomplets... Ils décident donc de chercher les créateurs de cet ouvrage rapporté d'Amsterdam par un ancien étudiant puis complété au fur et à mesure par les élèves. C'est là qu'ils tombent sur un certain Noah Levenstein.

Alors que l'élection de la fille la plus populaire du lycée bat son plein, les candidates font l'impossible pour s'attirer les faveurs de Tanner, dont elles entendent faire leur Gay Best Friend, l'attribut indispensable pour être à la mode.