Grace Gardener fait sa rentrée sur le campus de l'université Wallace. Elle souhaite se rapprocher de sa défunte mère en rejoignant la sororité des « KKT » (Kappa Kappa Tau) dirigée par Chanel Oberlin. Mais au cours d'un test d'initiation pour rejoindre la sororité, un mystérieux tueur déguisé en la mascotte de l'université attaque et tue l'une des candidates. À la suite de cet événement, l'université est frappée par une série de meurtres qui pourrait être liée à un crime horrible qui a eu lieu au sein des « KKT » en 1995, soit vingt ans auparavant.

Dex Parios, une vétérante de l'armée auto-destructrice, se reconvertit en détective privée dans sa ville natale de Portland. En tentant de résoudre les problèmes des autres, elle en oublie parfois de s'occuper d'elle et de ceux qui l'entourent..

Après avoir fait la guerre aux sororités, Cathy Munsch décide de continuer à faire le bien et achète un hôpital pour améliorer le système médical américain. Elle y forme une équipe composée des docteurs Brock Holt et Cassidy Cascade ainsi que de son ancienne élève, Zayday Williams, dont elle est devenue le mentor. Mais elle surprend tout le monde quand elle décide d'engager les Chanel, déchargées de leurs crimes, pour leur faire étudier le métier de médecin. Malheureusement, d'étranges affaires médicales ont lieu dans l’hôpital et une nouvelle série de meurtres démarre. L'équipe va devoir s'associer avec d'anciens ennemis pour élucider ce nouveau mystère.

Les demi-masques d'équilibre, artefacts mythiques dotés de puissants attributs, envoûtent leurs victimes et créent un déséquilibre dans le monde. Le Conseil des Sages charge Amos Daragon – porteur des Masques de pouvoir sur les éléments – de rétablir l'harmonie en récupérant tous les demi-masques.