Le dessinateur Stu Miley est le créateur d'un nouveau personnage de BD à la popularité grandissante : Monkeybone, un petit singe impertinent. Celui-ci est tout le contraire de son auteur : malin, obscène, cupide et immoral. Ce sont ces défauts qui assurent le succès de Monkeybone. Stu connaît la gloire et s'apprête à épouser Julie McElroy, la femme de ses rêves. Cependant, il est victime d'un accident de voiture et tombe dans un coma profond. Il dérive dans son imaginaire et pénètre à Downtown, un monde étrange peuplé de créatures bizarres. C'est l'endroit où aboutissent toutes les personnes se situant entre la vie et la mort. Celles-ci doivent prendre une décision, à savoir retrouver le chemin de la conscience ou sombrer dans un sommeil éternel. Stu a 12 heures pour quitter ce monde hostile avant que La Mort ne réclame son dû. Il trouve alors de l'aide auprès de Monkeybone.

Vendeur dans un vidéo-club à San Francisco, Ed voit sa vie chamboulée du jour au lendemain en acceptant d'être le héros d'un nouveau concept de reality-show. La chaîne cablée, True TV, lui propose de le suivre au quotidien jour et nuit. Bien qu'il s'adapte rapidement a cette intrusion visuelle, Ed sera confronté à une notorieté voyeuriste et devra assumer devant toute l'Amérique sa relation sentimentale avec la petite amie de son frère, ou encore celle avec une actrice aussi sexy qu'ambitieuse.

Frère Juvenal, ancien moine franciscain, accomplit chaque jour des miracles à la clinique du Sacré-Coeur, centre de désintoxication pour alcooliques, en rendant la vue aux aveugles, l'ouïe aux sourds, la santé aux drogués et leurs jambes aux paralytiques. Mais il est bien difficile de garder son innocence et d'assurer le salut de son âme dans un monde qui a perdu le sens du sacre. Et lorsque la belle Lynn Faulkner s'éprend de frère Juvenal et vient lui demander une petite imposition des mains, la tentation devient irresistible.