L'agent spécial américain Léon S. Kennedy se faufile dans un pays de l'Est européen afin de vérifier les rumeurs selon lesquelles les armes biologiques (Bio B.O.W.s) sont utilisées en temps de guerre. Juste après son infiltration, le gouvernement américain lui ordonne de partir immédiatement. Déterminé à découvrir la vérité, Léon ignore l'ordre et entre dans le champ de bataille afin d'arrêter la tragédie provoquée par B.O.W.s

Sept ans après Racoon City, alors que Claire Redfield est de passage dans l'aéroport d'Harvardville, ce dernier est contaminé par le Virus-T. Elle parvient à se réfugier avec quelques survivants dans une pièce isolée, Leon S. Kennedy est envoyé avec deux agents du gouvernement, Angela Miller et Greg Glenn, afin de les sauver...

Une flic intégrée à un groupe de barjots traque les pires mutants qui pullulent sur terre. Derrière ce phénomène se cache un savant fou fanatique d'expériences en tout genre.