Dès sa sortie de prison, Jake Blues est emmené par son frère Elwood chez Sœur Mary Stigmata, qui dirige l’orphelinat dans lequel ils ont été élevés. Ils doivent réunir 5 000 dollars pour sauver l’établissement, sinon c’est l’expulsion.

18 ans plus tard, Elwood Blues sort de prison, quelque peu déprimé. Jake est mort, l'orchestre s'est dispersé aux quatre vents et l'orphelinat où il avait grandi a été rasé. Dans sa détresse, il se tourne vers son ancien professeur, l'énergique Sœur Mary Stigmata, qui se risque à lui confier temporairement la garde d'un petit orphelin de 10 ans au tempérament rebelle qui se nomme Buster. Les voies du Seigneur sont impénétrables et Elwood, flanqué du petit garçon, décide de rassembler les membres épars de l'orchestre.

Les Blues Brothers ont fait l'âge d'or de Saturday Night Live, faisant leurs débuts musicaux en costumes d'abeilles en chantant "I'm a King Bee", et faisant sensation du jour au lendemain. Passant aux chapeaux et aux nuances inspirés de John Lee Hooker, ils ont combiné le Chicago Blues classique avec le Stax-Volt R&B pour créer un son qui leur est propre. Leur premier album, Briefcase Full of Blues, est devenu double disque de platine et a rapidement conduit à leur film à succès et à leur bande originale.