Le blues a toujours fait partie de Lazarus. Jadis, dans sa bourgade du Tennessee, il en jouait en virtuose chaque week-end pour faire danser les couples. Dix ans ont passé, Lazarus s'est marié, s'est rangé, a abandonné la musique, s'est laissé piéger par la routine, s'est fait plaquer. Un puissant désir de revanche, un vif ressentiment à l'égard de celle qui l'a trahi, des élans de violence incontrôlés, des rêves de plus en plus sombres composent désormais son quotidien.Un matin, Lazarus découvre aux abords de sa ferme le corps à demi nu d'une fille couverte d'ecchymoses et laissée pour morte au milieu de la route. C'est Rae, que chacun connaît dans cette petite ville, et dont la plupart des hommes du coin ont profité. "Une traînée", dit d'elle sa mère, qui n'eut pas le courage de la protéger d'un père incestueux et assista indifférente à sa précoce descente aux enfers...

Dès sa sortie de prison, Jake Blues est emmené par son frère Elwood chez Sœur Mary Stigmata, qui dirige l’orphelinat dans lequel ils ont été élevés. Ils doivent réunir 5 000 dollars pour sauver l’établissement, sinon c’est l’expulsion.

18 ans plus tard, Elwood Blues sort de prison, quelque peu déprimé. Jake est mort, l'orchestre s'est dispersé aux quatre vents et l'orphelinat où il avait grandi a été rasé. Dans sa détresse, il se tourne vers son ancien professeur, l'énergique Sœur Mary Stigmata, qui se risque à lui confier temporairement la garde d'un petit orphelin de 10 ans au tempérament rebelle qui se nomme Buster. Les voies du Seigneur sont impénétrables et Elwood, flanqué du petit garçon, décide de rassembler les membres épars de l'orchestre.