Beatrice est une mythomane bavarde au comportement excessif. Donatella est une jeune femme tatouée, fragile et introvertie. Ces deux patientes de la Villa Biondi, une institution thérapeutique pour femmes sujettes à des troubles mentaux, se lient d'amitié. Une après-midi, elles décident de s'enfuir bien décidées à trouver un peu de bonheur dans cet asile de fous à ciel ouvert qu'est le monde des gens «sains».

Angelo, jeune carrossier romain, et son épouse Rossana attendent leur troisième enfant et vivent paisiblement dans le quartier du Pigneto à Rome. Un soir, leur vie va croiser celle d’Alberto, scénariste en vogue, dans le lieu le plus inattendu. Tous deux victimes d’un infarctus, Angelo et Alberto vont devenir amis en salle de réanimation, et à l’écoute du battement de leur cœurs, sceller leurs destins.

Puzzle raconte trois histoires d’amour, de passion, et de trahison qui se déroulent à New York, Paris et Rome. Michael, écrivain lauréat du Prix Pulitzer, s’est enfermé dans la suite d’un hôtel parisien pour achever son dernier roman. Il a récemment quitté sa femme Elaine et il entretient une liaison orageuse avec Anna, une jeune romancière ambitieuse.