A San Francisco, Jill Valentine doit faire face à une nouvelle épidémie de zombies. Tandis que Leon Kennedy est sur la piste d'un scientifique de la DARPA kidnappé, Claire Redfield traque un monstrueux poisson tueur de baleines. Rejoints par Chris Redfield et Rebecca Chambers, ils découvrent que leurs enquêtes respectives ont un point commun. Leurs indices convergent tous vers le même endroit : l'île d'Alcatraz, où un nouveau mal a élu domicile et attend leur arrivée.

En 2006, l'agent fédéral américain Leon S. Kennedy fait partie du groupe invité à la Maison Blanche pour enquêter sur un accès inapproprié au réseau de la Maison Blanche. Lorsque les lumières s'éteignent soudainement, Leon et l'équipe du SWAT sont contraints d'abattre une horde de mystérieux zombies. Pendant ce temps, Claire Redfield, membre du personnel de TerraSave, rencontre une image mystérieuse dessinée par un jeune dans un pays qu'elle a visité, alors qu'elle apportait son soutien aux réfugiés. Hantée par ce dessin, Claire commence sa propre enquête.