Les Muppets sont de retour! Ils viennent d'obtenir leur diplôme à la fac et veulent fêter ça en allant vendre leur nouveau show, "Manhattan Melodies", chez les producteurs de Manhattan. Sauf que personne n'en veut, et les Muppets se séparent : Kermit se fait une nouvelle amie, Jenny, et rend jalouse la pauvre Peggy. Rowlf devient secrétaire chez un vétérinaire, Fozzie s'installe dans une cave, et Peggy ne peut s'empêcher de surveiller de près son Kermit tout en continuant à travailler sur le spectacle. Enfin, un jeune producteur se décide à financer leur show; le gang des Muppets est en route pour Manhattan lorsque Kermit se fait renverser par une voiture. Devenu amnésique, ses amis tentent de lui faire recouvrer la mémoire...

Un autre monde, un autre temps, à l’âge des miracles… Jen et Kira, seuls survivants de la race des Gelfings, partent à la recherche d’un éclat de cristal gigantesque, abîmé dans une commotion planétaire, qui donne force et puissance aux Mystiques, un peuple sage et pacifique. Ils doivent affronter les terribles et cruels Skekses qui tiennent ces derniers en esclavage.

Que le spectacle commence ! Kermit la grenouille, Miss Peggy, Fozzie l'ours, et Gonzo, les marionnettes du Muppet Show, s'animent pour nous offrir un show haut en couleurs. En coulisses, alors que chacun prépare son numéro, la tension monte. Les Muppets se mettent en quatre pour recevoir leur invité d'honneur, la personnalité du moment ! Cerise sur gâteau, Statler et Waldorf, confortablement installés dans la loge-balcon, ne manque jamais une occasion de se moquer de leurs compères...

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