En faisant la chronique du voyage de Mary de l’adolescence à l’âge adulte et du passage de Max de la maturité à la vieillesse, Mary et Max explore un lien qui surmonte bien plus d’aléas qu’une amitié classique. Comme Harvie Krumpet, des mêmes auteurs, Oscar du meilleur court métrage d’animation, Mary et Max est un parcours à la fois hilarant et poignant à travers l’amitié, l’autisme, la taxidermie, la psychiatrie, l’alcoolisme, l’origine des bébés, l’obésité, la cleptomanie, les différences sexuelles, la confiance, l’accouplement des chiens, les différences religieuses, l’agoraphobie et bien d’autres surprises de la vie.

Originaires du Montana, les frères Phil et George Burbank sont diamétralement opposés. Autant Phil est raffiné, brillant et cruel – autant George est flegmatique, méticuleux et bienveillant. À eux deux, ils sont à la tête du plus gros ranch de la vallée du Montana. Une région, loin de la modernité galopante du XXème siècle, où les hommes assument toujours leur virilité et où l'on vénère la figure de Bronco Henry, le plus grand cow-boy que Phil ait jamais rencontré. Lorsque George épouse en secret Rose, une jeune veuve, Phil, ivre de colère, se met en tête d'anéantir celle-ci. Il cherche alors à atteindre Rose en se servant de son fils Peter, garçon sensible et efféminé, comme d'un pion dans sa stratégie sadique et sans merci…

Dans la ferme des Hogget chaque animal se tient depuis toujours à la place qu'il doit : le canard Ferdinand cancanne etc... Des genres bien définis jusqu'à ce que Babe, un cochon décidé à être le capitaine de son destin, décide de devenir chien de berger.