Riley est déracinée du Mid-Ouest quand son père est muté à San Francisco. Comme tous, Riley est guidée par ses Émotions : Joie, Peur, Colère, Dégoût et Tristesse. Les Émotions vivent au Quartier Cérébral, où elles la conseillent au quotidien. Alors que Riley et ses Émotions se bagarrent, c’est la crise au Quartier Cérébral. Joie, l'Émotion principale de Riley, essaie de rester positive alors que les autres Émotions essaient de s'adapter à la nouvelle vie de Riley.

Un riche texan semble décidé à coloniser la lune et à exploiter ses ressources. Pour cela, il est prêt à réécrire l’histoire et effacer toute trace de l’exploit d’Apollo XI. Un garçon de 12 ans, ses amis, son grand‐père et un caméléon futé sont bien décidés à ne pas le laisser faire.

Lorsqu'un détective-araignée monte à bord d'un hydravion pour se rendre à San Francisco après avoir enfin capturé son ennemi juré, un meurtre commis pendant son vol le conduit vers un complot qui menace à la fois le monde des humains et celui des insectes.