Huit ans se sont écoulés et Vic est plus déterminée que jamais à éliminer Manx. Charlie a dû faire face à sa propre mortalité et est bien décidé à se venger. Cette fois, il choisit de s'en prendre à la personne qui compte le plus pour Vic : son fils, Wayne.

Adapté du roman de Joe Hill, NOS4A2 suit Vic McQueen, une jeune femme douée d'un grand talent artistique qui découvre qu'elle a le pouvoir de retrouver des choses perdues. C'est alors qu'elle croise la route de l'immortel et dangereux Charlie Manx.

Sœur Simone fait équipe avec son ex petit-ami dans un périple autour du globe dont le but est de détruire Mme Davis, une puissante intelligence artificielle.

Une épidémie mystérieuse a décimé toute la population mâle de la Terre ! Toute sauf un jeune homme, appelé Yorick Brown, et son singe, Esperluette. Pourchassés par des groupements de femmes aux intérêts divers, Yorick et Esperluette partent sur les routes dévastées des États-Unis, sous la protection de la mystérieuse et mortelle Agent 355.