Après une soirée bien arrosée, Hinata Tachibana, un salaryman de 32 ans peu populaire avec la gente féminine, fait le souhait de devenir une femme. Peu de temps après, une déesse nue exhausse son vœu en l'envoyant dans un autre monde en compagnie de Tsukasa Jinguuji, son meilleur ami. En contrepartie, la déesse demande à Tachibana et Jinguuji de vaincre le Roi Démon. Après avoir refusé cette quête et énervé la déesse, ils se retrouvent avec une malédiction les forçant à combattre le Roi Démon. Ainsi, si Tachibana désire retrouver son ancienne apparence, il va devoir réussir sa quête.

Sur l’île artificielle d’Itogami, on peut trouver toute sorte de créatures magiques. L'île est une réserve où elles peuvent habiter, tout en étant protégées et étudiées. Parmi elles, incognito, vit un lycéen : Kojô Akatsuki, qui est aussi le 4e Primogéniteur, soit l’un des vampires les plus puissants au monde. Quand Yukina Himeragi, une jeune prêtresse armée débarque dans son lycée, c’en est fini de sa petite vie tranquille…

Afin de protéger et d'étudier des espèces étant en voix d'extinction (vampire, lycanthrope …), l'humanité a créé une île artificielle sur laquelle ces dernières sont regroupées et surveillées en permanence. Encore simple étudiant il y a trois mois de cela, Akatsuki Kojou s'est vu transmettre les pouvoirs d'un des plus puissant vampire du monde. Dans le but de s'assurer qu'il ne les utilise pas à de mauvaises fins, l'Organisation du Roi Lion envoya une de ses disciples nommée Himeragi Yukina. Ayant pour tâche de l'observer 24h/24, cette dernière suivra Kojou dans tous ses déplacements et s'apercevra vite qu'il est loin d'être le monstre qu'on lui a décrit. Ensemble, ils essaieront alors de contrôler ses pouvoirs tout en arrêtant les divers complots qui se trament au sein de l’île.

La deuxième saison de Strike the Blood qui adapte trois arcs des 9e, 11e et 12e du manga