Suite au suspense de la finale de la saison deux, la saison trois de Defiance s'ouvre à la veille d'un siège militaire imminent sur la ville, qui traverse une période difficile après l'écroulement de ses mines lucratives.

Lorsque la trame de « Defiance » reprend, la vie des habitants est en pleine tourmente. La république de la Terre a pris le contrôle de la ville, entraînant des conséquences considérables, dont un nouveau maire.

Nous sommes en 2046, la Terre a un nouveau visage et de nouvelles règles. Plus de trente ans après le débarquement de diverses espèces extraterrestres, le paysage a complètement changé et plus rien n’y est plus comme avant.