Situé à un moment de l'histoire japonaise classique, Ōkami combine plusieurs mythologies et folklores japonais pour raconter comment la terre a été sauvée des ténèbres par la déesse shintoïste du soleil nommée Amaterasu, qui a pris la forme d'un loup blanc avec des marques célestes couvrant sa fourrure. Il présente un style visuel distinct inspiré du sumi-e et le Pinceau céleste, un système gestuel utilisé pour accomplir des miracles.