Alors que les constructeurs de chemins de fer traversent sans relâche le désert de l'Arizona en direction de la mer, Jill arrive dans la petite ville de Flagstone avec l'intention de commencer une nouvelle vie.
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A New York, à la fin de la prohibition, Noodles se réfugie dans une fumerie d'opium après un coup qui a mal tourné. Plus de trente ans plus tard, il est de retour en ville et se remémore son passé de gangster : de sa jeunesse de voyou dans les années 20, marquée par sa rencontre avec son ami Max et leurs nombreux trafics dans le ghetto juif de la ville, jusqu'à la période de prohibition où leur bande, liée par une profonde amitié, s'enrichit et marque son ascension dans la pègre grâce au commerce illégal d'alcool. Noodles se rappelle aussi de sa relation amoureuse échouée avec Deborah durant toute sa vie.
Constatant qu’il prend de l’âge, Jack Beauregard, légendaire pistolero, songe à rengainer ses colts et à quitter l’Ouest pour l’Europe, où il compte achever paisiblement sa vie. Mais l’argent du voyage lui manque. C’est à ce moment que débarque un jeune aventurier énigmatique. Il se fait appeler « Personne » et voue à Jack une admiration sans bornes, quelque peu encombrante. Il aimerait que son héros affronte les 150 hors‐la‐loi qui forment la redoutable « horde sauvage ». Ces derniers, qui se sont déjà rendus coupables de l’assassinat du frère de Jack, ont leur propre idée sur la question. Ils tentent de prendre les devants et, moyennant finances, proposent à Personne d’abattre Jack…
Mexique, 1913. Un pilleur de diligences, Juan Miranda, fait chanter un spécialiste en explosifs, John Mallory, pour qu'ils s'associent afin de dévaliser la banque centrale de Mesa Verde. Tous deux se trouvent plongés en plein cœur de la tourmente de la révolution mexicaine.
Le Major Cabot organise des agressions et en accuse les Indiens afin de leur voler leurs biens. Joe Mercy, vit de l'argent que lui rapporte sa participation à des duels spectaculaires. Avec l'aide de "Locomotive" et de Lucy, il décide de dérober à Cabot les 300 000 dollars que ce dernier doit remettre au Général Penbroke...
Amedeo and Ofelia, middle aged brother and sister, own jointly an old decadent, but still attractive, condominium. They want to sell it, but before they have to evict all the tenants. Of course, these don't want to leave at all. The cat (Il Gatto), mascot and beloved by all, dies and this gives the two an excuse to enter the tenants' life. Amedeo starts to court the young Wanda and Ofelia seduces the priest Don Pezzolla. In the meantime police is looking for the cat killer...