L'identité du Témoin étant désormais connue, l'ingénieur de la réalité virtuelle mettant fin à l'Armée des 12 Singes, Cole et ses alliés doivent traverser différentes époques de l'histoire pour l'arrêter.
Dans la saison 4, James Cole et le Dr Cassandra Railly se sont lancés dans une quête épique, voyageant plus loin dans le temps qu'ils ne l'ont jamais fait auparavant. Selon la légende, leur seul espoir réside dans une arme capable d'arrêter le Témoin pour de bon. Mais ils découvriront bientôt qu'ils ne pourront emporter la bataille finale et gagner du temps qu'au prix du sacrifice ultime.
Kosaku Hatanaka est un bon boxeur devenu pro à l'âge de 19 ans, mais il a subi une longue liste de défaites due à son inaptitude à contrôler son appétit, ce qui le met toujours dans la catégorie de poids supérieure. Un jour après une défaite, il se promène dans une église, dans laquelle il rencontra une nonne naïve et débutante. Il se sent immédiatement intéressé par cette dernière…
Ichinose Miki est une collégienne de 14 ans tout à fait responsable, elle n'a aucun problème particulier, sauf peut-être un peu de mal à suivre en cours (c'est pour cela qu'elle prend des cours du soir). Là, elle y rencontre Kirino Satoshi, plus vieux qu'elle d'un an, avec qui elle va se lier d'amitié. Petit à petit les deux adolescents vont se rapprocher. Mais voilà que deux mois après le début de l'histoire, Miki va se rendre compte qu'elle est enceinte ! Les réactions des gens la concernant vont changer du tout au tout, ils vont très vite la juger et la mépriser. Ses parents complètement désarmés et sous le choc vont essayer de faire au mieux pour leur « petite » fille. La jeune fille va subir bien des tourments et des tracas, mais en fin de compte quelle vie va-t-elle décider de mener et comment la mènera-t-elle ? Ce qui est sûr c'est qu'elle devra surmonter beaucoup d'obstacles…